Амилоидоз - это общий термин, используемый для обозначения внеклеточного отложения в тканях высокоупорядоченных фибрилл, состоящих из низкомолекулярных субъединиц различных белков, многие из которых в своей нативной форме в норме циркулируют в плазме. Отложения амилоида могут вызывать широкий спектр клинических проявлений, в зависимости от их типа, локализации и количества. В процессе образования амилоидных отложений, ранее растворимые пептиды-предшественники претерпевают конформационные изменения, которые приводят к образованию преимущественно антипараллельной бета-складчатой конфигурации. Это позволяет им объединяться в протофиламенты, формируя скрученную фибриллярную структуру.

Известно по меньшей мере 42 различных белка-предшественника амилоидных фибрилл у человека. Некоторые из них образуются непосредственно в месте формирования амилоида (локализованный амилоидоз), а другие циркулируют в крови и откладываются в различных тканях и органах (системный амилоидоз). Амилоид имеет характерные макроскопические и микроскопические признаки, включая двойное лучепреломление при поляризационной микроскопии тканей, окрашенных Конго красным, что может проявляться типичным «яблочно-зеленым» дихроичным свечением [1,2].

Здесь представлен общий обзор патогенеза, клинических проявлений, диагностики и лечения различных амилоидных заболеваний. Более подробные обсуждения отдельных заболеваний также представлены отдельно.

Наличие амилоида связано с характерными гистопатологическими признаками, включая яблочно-зеленое двойное лучепреломление при окрашивании Конго красным и поляризационной микроскопии. Термин «амилоид», впервые введенный Шлейденом в 1838 году для описания растительного крахмала, был использован Рудольфом Вирховым в 1854 году для обозначения отложений в тканях материала, который окрашивался аналогично целлюлозе при воздействии йода [3]. В своих описаниях Рокитанский отмечал, что амилоидные отложения имеют «восковидный» или «жироподобный» вид макроскопически, а Вирхов описывал их как аморфные и гиалиновые при световой микроскопии. Конго красный, прямой хлопковый краситель и индикатор pH, разработанный Паулем Бёттингером в 1883 году, позже был признан как средство, обеспечивающее типичное яблочно-зеленое двойное лучепреломление при поляризационной микроскопии, и введен в 1920-х годах Беннхольдом для лучшей визуализации амилоида [4]. Использование тиофлавина T, дающего интенсивное желто-зеленое свечение, стало популярным в 1950-х годах [3]. Вирхов в своей работе «Клеточная патология» (1858) записал проницательное наблюдение: «Я пока гораздо более склонен допустить, что кровь при этом заболевании претерпевает химическое изменение в своих жидких составляющих, чем то, что она содержит патологические вещества в материальной форме».

Электронно-микроскопическое исследование амилоидных отложений, впервые проведенное в 1959 году, выявляет, как правило, прямые и неразветвленные фибриллы шириной от 8 до 10 нм, которые состоят из протофиламентов, видимых при большем разрешении [5,6]. Трансмиссионная электронная микроскопия, атомно-силовая микроскопия и криоэлектронная микроскопия сыграли важную роль в изучении трехмерной структуры этих макромолекулярных агрегатов в препаратах фибрилл, извлеченных из тканей или созданных “in vitro”, а также в определении промежуточных стадий сворачивания (фолдинга), включая небольшие олигомеры и аморфные агрегаты [1,7,8]. Во многих случаях тип амилоидной фибриллы может быть дополнительно определен с помощью иммуногистохимии (иммунофлуоресцентные или иммуноферментные методы) или иммуноэлектронной микроскопии [9-11], а также с использованием последних разработок в области протеомики на фиксированных тканях с применением лазерной микродиссекции и масс-спектрометрии [12].

Обзор амилоидогенеза

Амилоидоз возникает в результате преимущественно внеклеточного отложения в тканях фибрилл, состоящих из низкомолекулярных субъединиц различных белков, как правило, с молекулярной массой в диапазоне от 5 до 25 кДа; многие из этих белков в норме циркулируют в плазме крови. Генетические факторы играют важную роль в развитии многих форм амилоидоза. Точечные мутации, делеции и преждевременные стоп-кодоны могут приводить к структурным изменениям, которые предрасполагают к образованию фибрилл (фибриллогенез) и развитию наследственного амилоидоза.

В зависимости от типа амилоидоза, могут играть роль факторы, влияющие на сворачивание (фолдинг) и стабильность белков, включая молекулярные шапероны и нарушение путей дезагрегации [13]. Также значительный вклад вносят нефибриллярные компоненты, присутствующие во всех типах амилоида, такие как сывороточный амилоидный P-компонент (SAP), аполипопротеин E и гликозаминогликаны. Заболевания, приводящие к увеличению продукции или снижению клиренса потенциальных белков-предшественников амилоида (APP), включая хроническое воспаление, диспротеинемию плазматических клеток и хроническую почечную недостаточность, имеют важное значение, особенно при системных амилоидозах.

Образование фибрилл

Амилоидные фибриллы представляют собой нерастворимые полимеры, состоящие из низкомолекулярных белковых субъединиц. Эти субъединицы образуются из растворимых предшественников и претерпевают конформационные изменения, которые приводят к формированию преимущественно антипараллельной бета-складчатой структуры. В таком состоянии они способны к автоматической агрегации в высокоупорядоченные фибриллы [14-17]. Олигомерные промежуточные формы, предшествующие образованию фибрилл, могут вносить вклад в токсичность для тканей и патогенез заболеваний при некоторых амилоидных расстройствах [18].

Пути фибриллогенеза включают частичное сворачивание или разворачивание белка-предшественника, что может быть облегчено закислением среды или протеолизом, а также ускорено процессом нуклеации [19]. В условиях “in vivo” образование фибрилл связано с совместным отложением не фибриллярных веществ, в частности гликозаминогликанов (особенно гепарансульфата), SAP (компонента семейства пентраксинов, к которому также относится C-реактивный белок [СРБ]) и специфических аполипопротеинов (E и J) [20,21]. Кофакторы могут существенно модулировать фибриллогенез на любом из нескольких этапов, участвующих в превращении растворимых предшественников в фибриллы, а также потенциально влиять на фазу отложения амилоида в тканях и его резорбцию [22].

Предполагается, что циркулирующие предшественники откладываются в виде амилоида при системных формах заболевания. В отличие от этого, при локализованном амилоидозе из легких цепей иммуноглобулинов (AL-амилоидозе), который может затрагивать такие участки, как конъюнктива, легкие, кожа, желудочно-кишечный или мочеполовой тракт, считается, что белок-предшественник (легкая цепь иммуноглобулина) синтезируется и обрабатывается в локальных участках, непосредственно прилегающих к местам отложения амилоида [23-25]. Эта модель образования амилоида в местах синтеза белка была подтверждена в некоторых “in vitro” моделях AA-амилоидоза, где отложение происходит вокруг клеточных типов, таких как моноциты, макрофаги или мезангиальные клетки, в условиях тканевой культуры [26].

Генетика

На сегодняшний день известно по крайней мере 38 различных человеческих и 10 различных животных белков-предшественников амилоидных фибрилл, а также описаны соответствующие амилоидные заболевания, связанные с каждым из пораженных молекул, и номенклатура для субъединичных белков [27-29]. 

Несколько типов амилоидоза явно являются наследственными, и в большинстве семейных форм клиническое заболевание связано с миссенс-мутациями в белках-предшественниках. В некоторых случаях также описаны делеции или мутации, приводящие к преждевременной остановке синтеза белка (преждевременные стоп-кодоны) [14,30]. Наследственные факторы при амилоидозе включают следующие, которые обсуждаются более подробно отдельно:

• Генетические варианты, приводящие к образованию белковых продуктов, которые более склонны к агрегации и фибриллогенезу, чем их нормальные (дикого типа) аналоги. 
• Полиморфизмы кофакторов (например, аполипопротеина E) или субъединичных белков (например, сывороточного амилоида A, лейкоцитарного хемотаксического фактора-2 [LECT2]). 
• Наследственные заболевания, которые влияют на уровень или накопление белков-предшественников (например, мутации пресенилина при семейной болезни Альцгеймера).
• Наследственные заболевания, которые могут приводить к хроническому воспалению и отложению белка-предшественника сывороточного амилоида A (дикого типа) в виде AA-амилоидоза у предрасположенных популяций (например, мутации в генах пирина и криопирина при семейной средиземноморской лихорадке [ССЛ или FMF] и криопирин-ассоциированном периодическом синдроме [КАПС или CAPS] соответственно, а также мутации в гене рецептора фактора некроза опухоли [ФНО или TNF] при ФНО-рецептор-ассоциированном периодическом синдроме [ФРАПС или TRAPS]).

Практически все наследственные семейные амилоидозы, связанные с нефропатией, нейропатией или кардиопатией, наследуются по доминантному типу и представляют собой гетерозиготные нарушения. При этом в амилоидных отложениях можно обнаружить как нормальные (дикого типа), так и мутантные молекулы. В некоторых случаях (например, транстиретин [TTR], аполипопротеин A-I [ApoAI], предшественник амилоида при болезни Альцгеймера [APP] и прионный белок [PRP]) как нормальные, так и мутантные молекулы способны образовывать амилоидные фибриллы в различных условиях, причем белки дикого типа связаны с заболеваниями, ассоциированными со старением. Например, транстиретин дикого типа (TTR), аполипопротеин A-I (ApoAI) и бета-белок (A-бета), который является продуктом расщепления APP, могут образовывать отложения, связанные с органоспецифической патологией в стареющем сердце, аорте и головном мозге, соответственно [30-32].